--------------------------------------------大意--------------------------------------------
利托那韋是多晶型的經典案例，
說明同一種化合物可以因晶體排列不同而具有截然不同的物理性質，
而一旦新的穩定晶型形成並留下晶種，後續的結晶結果甚至可能受到製程歷史影響。
利托那韋是多晶型的經典案例，
說明同一種化合物可以因晶體排列不同而具有截然不同的物理性質，
而一旦新的穩定晶型形成並留下晶種，後續的結晶結果甚至可能受到製程歷史影響。
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Abbott 在 1996 年推出 HIV 藥物 ritonavir（利托那韋，商品名稱 Norvir）。
開發期間，他們只找到一種晶型，後來稱為 Form I。
而且研發團隊其實做過晶型篩選，試圖尋找其他晶型，但當時也沒有找到。（註1）
結果到了 1998 年，已經量產上市兩年之後，一些膠囊突然無法通過溶離測試。
說明：
Abbott 團隊對 ritonavir 晶型事件最重要的原始製程文獻之一，
記載上市前只發現 Form I，且曾經進行晶型搜尋但未發現其他晶型。
開發期間，他們只找到一種晶型，後來稱為 Form I。
而且研發團隊其實做過晶型篩選，試圖尋找其他晶型，但當時也沒有找到。（註1）
結果到了 1998 年，已經量產上市兩年之後，一些膠囊突然無法通過溶離測試。
什麼叫做「溶離測試」？
簡單來說，就是把一顆藥放進特定的標準化液體環境中，
有時用來近似胃腸道條件，測量藥物成分能多快、能溶出多少。
它不是單純看「藥片有沒有散掉」，
而是測量藥裡真正的有效成分，有多少能從錠劑或膠囊中釋放並溶進液體。
例如，把一顆藥放進特定溫度、特定酸鹼值的液體裡持續攪拌，
然後在 10、20、30 分鐘取樣，測量其中的有效成分濃度。
最後可能得到： 10 分鐘：溶出 30% 20 分鐘：溶出 65% 30 分鐘：溶出 90%
而製藥規格可能要求：30 分鐘內至少要溶出 80%。
如果做不到，就算這顆藥裡「化學上確實含有足量藥物」，
仍然可能不合格，因為溶離不足可能影響藥物的吸收與生體可用率。
這裡很容易把兩個詞混在一起：
這時，崩散測試可能通過，溶離測試仍然失敗。而 ritonavir 事件的關鍵，就是後者。
突然出現的 Form II
回到正題。調查後發現，同一個 ritonavir 分子，
竟然出現了一種以前從未見過的晶體排列方式：Form II。
FDA 文件也明確記載，Form II 是在製造期間「spontaneously occurred」，
而且它使 ritonavir 的溶解度大幅降低，以至於原有膠囊製程無法繼續使用。（註2）
注意這裡：
所以它不是：同分異構物(isomer) → 分子的結構或立體配置不同
而是：多晶型(polymorph) → 同一種化合物形成不同的晶體結構
更棘手的是，Form II 一旦出現，就像「傳染」一樣，
使 Form I 變得極難再產出，當時甚至一度彷彿回不去了。
Abbott 還曾經：
當時 bulk ritonavir 主要在 North Chicago 製造，也有一部分在義大利工廠生產。（註3）
因此，他們便嘗試把生產轉移到義大利。然而不幸的是，同樣的事情又發生了。
非常著名的一段記錄是：原本義大利的 bulk drug 製程還沒有檢測到明顯的 Form II。
後來，一群已經接觸過 Form II 的 Abbott 科學家前往義大利工廠調查。
結果不久之後，義大利工廠也開始檢測到大量 Form II。
原始製程論文甚至非常謹慎地寫道：這是否只是巧合，仍然無法確定。（註4）
甚至第三方製造商開始製作新膠囊時，也很快出現了晶體。（註3）
所以當時才會讓科學家覺得，這件事幾乎有些「鬧鬼」。
簡單來說，就是把一顆藥放進特定的標準化液體環境中，
有時用來近似胃腸道條件，測量藥物成分能多快、能溶出多少。
它不是單純看「藥片有沒有散掉」，
而是測量藥裡真正的有效成分，有多少能從錠劑或膠囊中釋放並溶進液體。
例如，把一顆藥放進特定溫度、特定酸鹼值的液體裡持續攪拌，
然後在 10、20、30 分鐘取樣，測量其中的有效成分濃度。
最後可能得到： 10 分鐘：溶出 30% 20 分鐘：溶出 65% 30 分鐘：溶出 90%
而製藥規格可能要求：30 分鐘內至少要溶出 80%。
如果做不到，就算這顆藥裡「化學上確實含有足量藥物」，
仍然可能不合格，因為溶離不足可能影響藥物的吸收與生體可用率。
這裡很容易把兩個詞混在一起：
- 崩散（disintegration）：藥片有沒有碎開、散開。
- 溶離（dissolution）：有效成分有沒有真的溶進液體。
這時，崩散測試可能通過，溶離測試仍然失敗。而 ritonavir 事件的關鍵，就是後者。
回到正題。調查後發現，同一個 ritonavir 分子，
竟然出現了一種以前從未見過的晶體排列方式：Form II。
FDA 文件也明確記載，Form II 是在製造期間「spontaneously occurred」，
而且它使 ritonavir 的溶解度大幅降低，以至於原有膠囊製程無法繼續使用。（註2）
注意這裡：
Form I
分子：ritonavir
化學式：相同
原子連接方式：相同
Form II
分子：ritonavir
化學式：相同
原子連接方式：相同
不同的是：
分子在固體晶體中的
排列方式 / 分子構形 / 氫鍵網路
所以它不是：同分異構物(isomer) → 分子的結構或立體配置不同
而是：多晶型(polymorph) → 同一種化合物形成不同的晶體結構
更棘手的是，Form II 一旦出現，就像「傳染」一樣，
使 Form I 變得極難再產出，當時甚至一度彷彿回不去了。
Abbott 還曾經：
- 換到第二條生產線；
- 換新的 tanks；
- 換新的 piping；
- 更換 air filtering；
- 把環境提高到近似無菌的潔淨標準。
結果第一批產品又出現 Form II。接著重建原生產線，仍然失敗。
當時 bulk ritonavir 主要在 North Chicago 製造，也有一部分在義大利工廠生產。（註3）
因此，他們便嘗試把生產轉移到義大利。然而不幸的是，同樣的事情又發生了。
非常著名的一段記錄是：原本義大利的 bulk drug 製程還沒有檢測到明顯的 Form II。
後來，一群已經接觸過 Form II 的 Abbott 科學家前往義大利工廠調查。
結果不久之後，義大利工廠也開始檢測到大量 Form II。
原始製程論文甚至非常謹慎地寫道：這是否只是巧合，仍然無法確定。（註4）
甚至第三方製造商開始製作新膠囊時，也很快出現了晶體。（註3）
所以當時才會讓科學家覺得，這件事幾乎有些「鬧鬼」。
為什麼 Form II 一旦出現，就很難擺脫？
之後研究人員展開進一步研究，
之後研究人員展開進一步研究，
發現 Form II 比 Form I 在熱力學上更穩定，而且溶解度低很多。（註5）
問題在於，Form II 一開始非常難形成。
可以想像有兩座山谷：
是因為雖然 Form II 更穩定，但「第一次形成 Form II 晶核」非常困難。
可是某一天，不知道在哪個偶然條件下，第一批 Form II 晶核出現了。
事情從此完全改變。
因為之後已經存在 Form II 晶體，不再完全依賴從零開始形成第一批 Form II 晶核。
只需要極微量的 Form II 晶體作為 seed crystal（晶種），
就可能促進後續 Form II 的成核與晶體生長，使形成 Form II 的機率大幅提高。
不過，這並不代表只要存在晶種，Form II 就必然形成，也不代表成核障礙完全消失；
溫度、溶劑、過飽和度等條件仍然會影響最後形成哪一種晶型。
至於最早的那一批 Form II 晶核究竟是怎麼出現的，目前沒有完全確定的答案。
研究人員曾提出一種可能：
製程中可能存在某些 ritonavir 的降解產物或其他微小雜質，
它們的表面剛好適合 Form II 分子排列，因此降低了形成第一批 Form II 晶核的難度。（註5）
你可以把它想像成：
就叫做 heterogeneous nucleation（異相成核）。
而這和後來的 seeding（晶種效應） 稍有不同：
異相成核是在解釋「第一批 Form II 晶核可能怎麼出現」；
晶種效應則是 Form II 已經出現之後，
既有的 Form II 晶體又進一步幫助更多 Form II 形成與生長。
簡單來說：
最困難的是第一批 Form II 怎麼出現；一旦它真的出現，後面的世界就完全不一樣了。
之後的研究文獻甚至使用了一個很戲劇性的說法：
disappearing polymorph（消失的晶型）
因為 Form II 一旦進入某個實驗室，研究人員就會發現：
原本很好做的 Form I，突然怎麼做都很難再做出來。
2015 年的一篇綜述指出，在一些已經接觸 Form II 的實驗室中，Form I 一度變得無法再取得；
甚至當時有人猜測，曾接觸 Form II 的人員本身，都可能把極微量晶種帶到其他地方。（註6）
不過，「disappearing polymorph」並不是說 Form I 在物理上永遠消失了。
後來的研究證明，只要適當控制結晶條件，Form I 仍然可以重新取得。（註6）
2024 年的研究也再次討論了 Form I 的「消失與重新出現」，
顯示 Form II 晶種的存在確實會強烈影響結晶結果，
但晶型仍然受到晶體大小、形狀、分子構形與製程條件等因素共同控制。（註7）
這不是細菌、病毒式的「污染」，而是：極少量固體晶粒造成的物理晶種污染。
而這些晶種可能微小到肉眼完全看不到。
問題在於，Form II 一開始非常難形成。
可以想像有兩座山谷：
能量
很高的成核障礙
/\
/ \
Form I _/ \________ Form II
（更低、更穩定）
是因為雖然 Form II 更穩定，但「第一次形成 Form II 晶核」非常困難。
可是某一天，不知道在哪個偶然條件下，第一批 Form II 晶核出現了。
事情從此完全改變。
因為之後已經存在 Form II 晶體，不再完全依賴從零開始形成第一批 Form II 晶核。
只需要極微量的 Form II 晶體作為 seed crystal（晶種），
就可能促進後續 Form II 的成核與晶體生長，使形成 Form II 的機率大幅提高。
以前：
溶液
↓
必須跨越很高的 Form II 初次成核障礙
↓
非常困難
↓
所以常得到 Form I
Form II 出現之後：
Form II 微粒
↓
形成既有晶體模板
↓
促進後續成核與晶體生長
↓
更容易得到 Form II
不過，這並不代表只要存在晶種，Form II 就必然形成，也不代表成核障礙完全消失；
溫度、溶劑、過飽和度等條件仍然會影響最後形成哪一種晶型。
至於最早的那一批 Form II 晶核究竟是怎麼出現的，目前沒有完全確定的答案。
研究人員曾提出一種可能：
製程中可能存在某些 ritonavir 的降解產物或其他微小雜質，
它們的表面剛好適合 Form II 分子排列，因此降低了形成第一批 Form II 晶核的難度。（註5）
你可以把它想像成：
原本：
ritonavir 分子
↓
必須在溶液裡自己聚集
↓
碰巧排成正確的 Form II 結構
↓
形成第一批晶核
↓
非常困難
如果剛好存在某種適合的微小表面：
ritonavir 分子
↓
附著在這個表面
↓
比較容易排列成 Form II
↓
形成第一批 Form II 晶核
就叫做 heterogeneous nucleation（異相成核）。
而這和後來的 seeding（晶種效應） 稍有不同：
異相成核是在解釋「第一批 Form II 晶核可能怎麼出現」；
晶種效應則是 Form II 已經出現之後，
既有的 Form II 晶體又進一步幫助更多 Form II 形成與生長。
簡單來說：
某種雜質或表面
↓
可能幫助第一批 Form II 出現
↓
heterogeneous nucleation
第一批 Form II 已經出現
↓
Form II 本身成為晶種
↓
更多 Form II 形成與生長
↓
seeding
最困難的是第一批 Form II 怎麼出現；一旦它真的出現，後面的世界就完全不一樣了。
之後的研究文獻甚至使用了一個很戲劇性的說法：
disappearing polymorph（消失的晶型）
因為 Form II 一旦進入某個實驗室，研究人員就會發現：
原本很好做的 Form I，突然怎麼做都很難再做出來。
2015 年的一篇綜述指出，在一些已經接觸 Form II 的實驗室中，Form I 一度變得無法再取得；
甚至當時有人猜測，曾接觸 Form II 的人員本身，都可能把極微量晶種帶到其他地方。（註6）
不過，「disappearing polymorph」並不是說 Form I 在物理上永遠消失了。
後來的研究證明，只要適當控制結晶條件，Form I 仍然可以重新取得。（註6）
2024 年的研究也再次討論了 Form I 的「消失與重新出現」，
顯示 Form II 晶種的存在確實會強烈影響結晶結果，
但晶型仍然受到晶體大小、形狀、分子構形與製程條件等因素共同控制。（註7）
這不是細菌、病毒式的「污染」，而是：極少量固體晶粒造成的物理晶種污染。
而這些晶種可能微小到肉眼完全看不到。
我們現在知道，它並不是神秘污染
它背後真正的原因是：熱力學 + 動力學 + 成核。
Form II 原本就是 ritonavir 可能存在的晶體排列之一，
並不是 1998 年突然「創造」出來的一種新物質。
比較精確的說法是：
Form II 從物理化學上一直可能存在，只是在此前一直沒有被觀察到；
形成 Form II 所需要跨越的成核障礙，使它在早期的研發與製程條件下極難出現。
一旦某些偶然條件使：
原本：
這個案例也解答了一個很重要的問題：
「為什麼同一種物質，有時形成這種結構，有時卻形成另一種結構？」
答案並不只是「溫度、壓力決定」。還必須加入一個非常重要的因素：歷史。
也就是說，
系統以前有沒有形成過某種晶核、環境中是否已經存在晶種，本身就可能改變之後的結果。
因此，材料科學與製藥化學裡有一個很深刻的概念：
最終狀態不只取決於現在的條件，也可能取決於它曾經走過什麼歷史。
這就是為什麼 ritonavir 的案例如此經典。
它把熱力學、動力學、成核、晶種以及製程歷史全部串在一起了。
它背後真正的原因是：熱力學 + 動力學 + 成核。
Form II 原本就是 ritonavir 可能存在的晶體排列之一，
並不是 1998 年突然「創造」出來的一種新物質。
比較精確的說法是：
Form II 從物理化學上一直可能存在，只是在此前一直沒有被觀察到；
形成 Form II 所需要跨越的成核障礙，使它在早期的研發與製程條件下極難出現。
一旦某些偶然條件使：
Form II nucleus
Form II 晶核
原本：
必須從零形成第一批 Form II 晶核
↓
成核障礙很高
後來：
環境中已有 Form II 晶種
↓
提供既有晶體模板
↓
促進後續成核與晶體生長
↓
Form II 更容易再次出現
這個案例也解答了一個很重要的問題：
「為什麼同一種物質，有時形成這種結構，有時卻形成另一種結構？」
答案並不只是「溫度、壓力決定」。還必須加入一個非常重要的因素：歷史。
也就是說，
系統以前有沒有形成過某種晶核、環境中是否已經存在晶種，本身就可能改變之後的結果。
因此，材料科學與製藥化學裡有一個很深刻的概念：
最終狀態不只取決於現在的條件，也可能取決於它曾經走過什麼歷史。
這就是為什麼 ritonavir 的案例如此經典。
它把熱力學、動力學、成核、晶種以及製程歷史全部串在一起了。
多晶型Polymorph、同素異形體allotrope 與 同分異構物isomer
多晶型（polymorph）的概念，和同素異形體（allotrope）相當接近，
都是在描述相同化學成分以不同的固體結構存在。
不過，兩者不能完全畫上等號：
差別在於分子在晶體中的構形、堆積方式，以及分子之間形成的氫鍵網路。
因此，ritonavir 這個案例也被稱為 conformational polymorphism（構形多晶型）。（註5）
另一方面，isomer（同分異構物） 描述的是具有相同分子式，
但分子本身的原子連接方式或立體配置不同的化學物種。
因此，如果把三者放在一起比較：
Polymorph 是化合物在固態下形成的不同晶體結構；
allotrope 是元素的不同結構形式；
isomer 則是分子本身具有不同的結構或立體配置。
所以從概念上來說，polymorph 確實比 isomer 更接近 allotrope，
因為前兩者都主要是在討論「相同化學成分如何形成不同的固態結構」。
都是在描述相同化學成分以不同的固體結構存在。
不過，兩者不能完全畫上等號：
- allotrope 專門用於「元素」的不同結構形式。
- polymorph 通常用於「化合物」的不同晶型。
例如，鑽石與石墨都是由碳組成的 allotrope，
但其中碳原子彼此形成的共價鍵網路本身就不同。
差別在於分子在晶體中的構形、堆積方式，以及分子之間形成的氫鍵網路。
因此，ritonavir 這個案例也被稱為 conformational polymorphism（構形多晶型）。（註5）
另一方面，isomer（同分異構物） 描述的是具有相同分子式，
但分子本身的原子連接方式或立體配置不同的化學物種。
因此，如果把三者放在一起比較：
Polymorph 是化合物在固態下形成的不同晶體結構；
allotrope 是元素的不同結構形式；
isomer 則是分子本身具有不同的結構或立體配置。
所以從概念上來說，polymorph 確實比 isomer 更接近 allotrope，
因為前兩者都主要是在討論「相同化學成分如何形成不同的固態結構」。
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註1：
S. R. Chemburkar et al., “Dealing with the Impact of Ritonavir Polymorphs on the Late Stages of Bulk Drug Process Development,” Organic Process Research & Development, 2000.說明：
Abbott 團隊對 ritonavir 晶型事件最重要的原始製程文獻之一，
記載上市前只發現 Form I，且曾經進行晶型搜尋但未發現其他晶型。
註2：
U.S. Food and Drug Administration, ritonavir / Norvir NDA administrative documents
說明：
FDA 文件記載 Form II 在製造過程中自發出現，
U.S. Food and Drug Administration, ritonavir / Norvir NDA administrative documents
說明：
FDA 文件記載 Form II 在製造過程中自發出現，
並因較低溶解度而對原有膠囊製程造成重大影響。
註3：
Abbott Laboratories, “Norvir Community Update,” 1998.
https://gwern.net/doc/biology/2000-iapac-norvir/abt_lichter.html
說明：
https://gwern.net/doc/biology/2000-iapac-norvir/abt_lichter.html
說明：
North Chicago、義大利與第三方製造商在 ritonavir 製造過程中遭遇 Form II 問題，
以及 Abbott 當時為排除晶體污染所做的各種嘗試。
註4
Dealing with the Impact of Ritonavir Polymorphs on the Late Stages of BulkDrug Process Development
說明：
義大利工廠在 Abbott 科學家到訪後開始出現大量 Form II，
Dealing with the Impact of Ritonavir Polymorphs on the Late Stages of BulkDrug Process Development
說明：
義大利工廠在 Abbott 科學家到訪後開始出現大量 Form II，
原作者特別指出兩者是否具有因果關係仍無法確定。
註5
J. Bauer et al., “Ritonavir: An Extraordinary Example of Conformational Polymorphism,” Pharmaceutical Research, 2001.
說明：
Form II 較 Form I 更具熱力學穩定性、溶解度更低，並討論 ritonavir 的 conformational polymorphism，以及可能涉及降解產物促進異相成核的機制。
註6
J. D. Dunitz and J. Bernstein, “Disappearing Polymorphs Revisited,” Accounts of Chemical Research / related review literature, 2015.
說明：
回顧 disappearing polymorph 現象，包括 ritonavir Form I 在 Form II 出現後一度難以再次取得，
註5
J. Bauer et al., “Ritonavir: An Extraordinary Example of Conformational Polymorphism,” Pharmaceutical Research, 2001.
說明：
Form II 較 Form I 更具熱力學穩定性、溶解度更低，並討論 ritonavir 的 conformational polymorphism，以及可能涉及降解產物促進異相成核的機制。
註6
J. D. Dunitz and J. Bernstein, “Disappearing Polymorphs Revisited,” Accounts of Chemical Research / related review literature, 2015.
說明：
回顧 disappearing polymorph 現象，包括 ritonavir Form I 在 Form II 出現後一度難以再次取得，
以及人員、設備或環境攜帶微量晶種的可能性；同時也指出所謂「消失」並非永久無法形成。
註7
“Crystal size, shape, and conformational changes drive both the disappearance and reappearance of ritonavir polymorphs in the mill,” 2024.
說明：
近年的研究重新檢視 ritonavir Form I 與 Form II 的消失與重新出現，
註7
“Crystal size, shape, and conformational changes drive both the disappearance and reappearance of ritonavir polymorphs in the mill,” 2024.
說明：
近年的研究重新檢視 ritonavir Form I 與 Form II 的消失與重新出現，
顯示晶種、晶體尺寸、形狀、分子構形與製程條件都可能影響最終晶型。
